Kirkon historia juontaa juurensa 1400-luvulle, jolloin italialaisen Franciscus Assisilaisen perustaman munkkijärjestön jäsenet saapuivat Raumalle ja rakennuttivat luostarikirkon Raumanjoen pohjoisrannalle.

Piispa Arvid Kurki kävi tarkastusmatkalla Raumalla Ristin Ylentämisen päivänä 14.9.1512, jolloin kirkon arvioidaan olleen valmis.

Pyhän Ristin kirkko on rakennettu harmaakivestä ja katto on paanukatto. Kirkon kaksilaivainen pohjakaava noudattaa fransiskaanien kirkolle tyypillistä muotoa. Ulkomuodoltaan kirkko muistuttaa muita satakuntalaisia harmaakivikirkkoja.

Fransiskaanien saarnaveljestön toiminta ulottui Pohjanlahden rannikkoa pitkin pohjoiseen sekä sisämaahan Hämeeseen asti. 1400-luvulla myös Viipuriin ja Kökariin perustettiin fransiskaaniluostarit. Rauman luostariyhteisö lakkautettiin uskonpuhdistuksen yhteydessä Kustaa Vaasan aikana vuonna 1538. Luostarin alueelle perustettiin kruunun ku- ninkaankartano kruununtalleineen ja luostarin päätila luovutettiin seurakunnalle pappilaksi.

Kirkon vaiheista luostarin lakkauttamisen jälkeen 1500-luvulla tiedetään hyvin vähän. Myös kaupunkiseurakunta rakensi 1400-luvulla oman kivikirkon vanhan puukirkon tilalle. Tämä Pyhän Kolminaisuuden kirkko tuhoutui tulipalossa vuonna 1640. Kirkon rauniot sijaitsevat Kalatorin laidalla Vanhassa Raumassa.

Pyhän Ristin kirkosta tuli luterilainen kirkko vuonna 1640. Luterilaisena kirkkona sen oletetaan jatkaneen luostarikirkon jälkeen jo 1500-luvulla.

Nykyisen kirkon uusklassinen länsitorni on rakennettu Pyhän Kolminaisuuden kirkon raunioista otetuista kivistä vuonna 1816. Torni toimi Pohjanlahden merenkulkijoiden maamerkkinä, ja edelleen kirkonkellot kutsuivat seurakuntalaisia jumalanpalvelukseen.

Saarnastuoli on valmistettu Pohjois-Saksassa vuonna 1625. Apostoli- ja pyhimysveistosten koristaman renessanssiajan saarnastuolin yläreunassa on latinaksi raamatunlause: "Menkää kaikkeen maailmaan ja saarnatkaa evankeliumia kaikille luoduille" (Mark. 16:15).

Kristuksen kirkastus Tabor-vuorella -aiheinen kuori-ikkunan lasimaalaus on valmistettu Berliinissä. Sen on lahjoittanut kirkkoon vuonna 1891 kunnallisneuvos J. W. Söderlund.

Kirkon kuorissa olevat keskiaikaiset seinä- ja holvimaalaukset esittävät tiivistetysti koko raamatullisen pelastushistorian, jossa Neitsyt Maria on keskeisessä osassa. Maalaukset on tehty piispa Arvid Kurjen aikana 1500-luvulla.

Kirkon kuorissa on esillä vanhin Suomessa säilynyt votiivitaulu, Margareta Jonsonin (Jussoilan) votiivitaulu. Taulu on tehty pormestari Matts Jonssonin (Jussoila) tyttären Margaretan muistoksi. Margareta kuoli ruttoon 15.7.1572.

Suosittu kuvauskohde Pyhän Ristin kirkossa on taiteilija Kerttu Horilan veistos ”On riemu kun saan tulla sun Herra temppeliis” (vuodelta 2008) kirkon penkillä virsikirjan kanssa. Virsikirja on auki kyseisen virren 195 kohdalta.